DEVOCEAN

DEVOBIOME팀

생체 미생물 데이터 기반의 치료제 반응성 예측 알고리즘 발굴 플랫폼 개발

2025-06-17

멘토: SK AI R&D Center / Vision Algorithm 남궁정현 · 최충환

참여 멤버: 백재우 · 이수연 · 안형준

1. 연구개발과제의 필요성

1.1 연구의 필요성

면역관문억제제(ICI)는 항암 치료의 패러다임을 바꾸었으나, 상당수 환자에서 반응이 없거나 미미하여 치료 효과를 사전에 예측하는 것이 임상 현장의 중요한 과제가 되었습니다[1].

반응 예측 바이오마커의 부재는 환자에게 불필요한 의료비 부담을 주고, 최적의 치료 시기를 놓치게 하는 주된 원인입니다.

최근 환자의 장내 미생물이 ICI의 치료 반응을 조절하는 핵심 인자로 밝혀지면서, 이를 기반으로 한 바이오마커 개발 연구가 활발히 진행되고 있습니다[2].

이러한 ‘마이크로바이옴-면역치료 반응성’의 연관성은 비단 항암 분야에만 국한된 현상이 아닙니다.

대표적으로 아토피 피부염과 같은 만성 면역질환 분야에서도, 면역억제제에 대한 환자의 치료 반응을 예측하기 위해 피부 마이크로바이옴을 활용하려는 연구가 세계적인 흐름이 되고 있습니다[3].

이는 마이크로바이옴을 통해 주요 면역치료제의 효과를 예측하는 접근법이 현대 정밀의료의 핵심 전략으로 자리 잡고 있음을 보여줍니다.

1.2 본 과제의 목표와 의의

본 연구는 이러한 최신 연구 흐름에 발맞추어, 면역항암제의 치료 반응 예측 모델 개발에 집중합니다.

기존 연구에서 환자의 장내 미생물 구성 데이터를 기반으로 ICI 치료 반응 예측 시, 계통학적 수준이 높을수록 예측력이 향상된다는 결과가 보고되었으나[4],

대부분의 연구는 미생물 군집 다양성이나 특정 균주의 유무, 유전자 수준의 분석에 그치고 있습니다.

특히 단일염기다형성(Single Nucleotide, SNP) 수준의 고해상도 유전체 정보를 활용한 연구는 미흡한 실정입니다.

또한, 단일 코호트 연구나 단순 메타분석은 마이크로바이옴 데이터 간 기술적·생물학적 이질성으로 인해 일반화된 모델을 구축하는 데 한계가 있었습니다[5].

이러한 복잡성을 고려하지 않은 단일 분석 전략만으로는 다양한 코호트에 적용 가능한 예측 모델을 개발하기 어렵습니다.

따라서 본 과제는 다수의 독립적인 면역항암 코호트에서 확보한 장내 미생물 데이터를 통합하고,

여기에 최신 AI 기술을 적용하여 풍부도와 기능 정보 및 미생물 SNP를 함께 고려한 고성능 예측 모델을 구축하는 것을 목표로 합니다.

본 연구를 통해 개발될 예측 모델은 암 환자의 맞춤형 치료 전략 수립에 직접적으로 기여할 것입니다.

더 나아가, 본 과제에서 확립하는 AI 기반 통합 분석 방법론은 향후 아토피 피부염 등 다른 면역 관련 질환의 치료 반응 예측 연구에도 적용 가능한 선도적 연구 플랫폼으로 기능할 수 있다는 점에서 큰 의의를 가집니다.

1.3 마이크로바이옴 연구에서 AI 기술 활용 또는 개발 필요성

마이크로바이옴 데이터는 고차원적이며 희소(sparse)하고, 기술적·생물학적 이질성이 매우 커 분석에 어려움이 많습니다.

동일한 질환 환자 집단이더라도 샘플 처리 방식, 시퀀싱 플랫폼, 지역적 차이 등으로 인해 서로 다른 분포를 보이는 경우가 많아,

단순 통계 분석만으로는 유의미한 바이오마커를 도출하거나 예측 모델을 일반화하는 데 한계가 있습니다.

따라서 이러한 복잡한 데이터 구조를 효과적으로 해석하고, 노이즈를 줄이며, 진정한 생물학적으로 의미가 있는 요소를 추출하기 위해서는 AI 기반의 분석 기술 도입이 필요합니다.

특히 최근의 AI 기술은 대규모 비정형 데이터를 통합하고, 복잡한 상호작용을 학습하며, 예측 정확도를 극대화하는 데 큰 강점을 보이고 있습니다.

따라서 마이크로바이옴 기반 정밀의료 연구의 성과를 성공적으로 임상에 적용하기 위해서는 적극적인 AI 기술의 도입과 개발이 중요하며,

이는 향후 진단 및 예측 정확도를 향상시키는 핵심 열쇠가 될 것입니다.

1.4 기존 연구 결과

1) Association Between Gut microbiota and Tumor Response

Melanoma 환자에서 anti–PD-1 면역항암제의 치료 반응성과 장내 마이크로바이옴 간의 연관성을 분석한 선행연구에서는,

16S rRNA 기반의 마이크로바이옴 프로파일링을 통해 반응군(responders)과 비반응군(non-responders)을 구분하였습니다.

각 군에서 상대적으로 풍부하게 관찰된 OTU들을 각각 beneficial OTUs (반응군에서 풍부한 미생물)와 non-beneficial OTUs (비반응군에서 풍부한 미생물)로 정의하였습니다.

이들 OTU의 수와 종양 크기 변화(RECIST 기준) 간의 상관관계를 분석한 결과, beneficial OTU 수가 많고 non-beneficial OTU 수가 적은 환자일수록 더 우수한 치료 반응을 보이는 경향이 확인되었습니다.

이는 마이크로바이옴 조성이 면역항암제 반응성과 유의미한 관련이 있음을 시사합니다 [6].

2) Ordering taxa in image convolution network

기존 마이크로바이옴 분석은 데이터의 높은 차원과 희소성, 그리고 미생물 간의 중요한 진화적 관계를 제대로 활용하지 못하는 한계를 가지고 있었습니다.

이러한 문제를 해결하기 위해, 미생물의 계통수에 담긴 구조 정보를 머신러닝에 적극적으로 통합하는 새로운 접근법이 제시되었습니다.

gMic(graph microbiome)은 분기도를 ‘그래프’로 만들어 GCN으로 분석함으로써 구조 정보도 미생물의 양만큼이나 중요하다는 것을 입증했지만 데이터 희소성 문제에는 한계가 있었습니다.

이를 보안한 iMic (image microbiome)은 분기도와 미생물 빈도 정보를 ‘이미지’로 변환하고,

유사한 미생물들을 이미지 상에 가깝게 재배열한 뒤 CNN으로 분석하여 희소성 문제를 극복하고 기존보다 더 뛰어난 예측 정확도를 달성하는 방법론을 제시하기도 했습니다[7].

이러한 선행 연구들은 마이크로바이옴 프로파일만으로도 면역항암제 반응을 일정 수준 예측할 수 있음을 보여주었지만,

생물학적 기작을 정밀하게 설명하기에는 한계가 있으며, 따라서 기능적 정보와의 통합 분석이 필요한 상황입니다.

2. 수행방법 및 계획

2.1 데이터셋

※ Responder/Non-Responder 기준: RECIST 1.1 (CR·PR → R / PD → NR, SD 제외)

Melanoma는 면역관문억제제가 임상적으로 그 효과를 처음 증명한 암종이며 면역원성이 높기 때문에 가장 활발하게 연구되고 있는 암종 중 하나입니다[8].

Responder와 Non responder는 RECIST 1.1을 기준으로 CR(Complete response)과 PR(Partial Response)의 경우 Responder로, PD(Progressive disease)의 경우 Non responder로 지정했습니다.

SD(Stable Disease)의 경우 분류의 명확성을 위해 제외했습니다.

비록 treatment를 하나로 통일하지는 못했지만, 다양한 지역과 암종의 데이터를 확보하여 모델의 일반화 성능을 확인하기 용이할 것으로 보입니다.

2.2 Reference DB 확보 전략

샷건메타지놈 데이터는 특정 마커 유전자가 아니라 미생물 유전체 전체를 포함하므로, 종·균주 수준까지 신뢰할 수 있는 분류를 위해서는 대규모·고품질 게놈 기반 레퍼런스가 필수입니다.

본 연구에서는 메타지놈기반 재조립 유전체(Metagenome Assembled Genome; MAG)를 사용해서 dataset 특이적 미생물 유전체를 확보할 것입니다.

추가적으로 MAG의 한계점인 희귀한 미생물의 유전체 조립의 어려움을 해결하기 위해 GTDB database의 레퍼런스 genome과 통합한 hybrid reference library를 제작할 예정입니다.

2.3 마이크로바이옴 프로파일링 방법

Hybrid reference library를 활용해서 다양한 수준의 미생물 특징을 프로파일링할 예정입니다.

먼저 미생물 유전체의 single copy gene들을 찾아내고 이를 활용하여 taxonomy profile을 확보할 것입니다.

각 미생물의 유전체에서 gene calling 과정을 통해 CDS 영역을 예측하고 통합하여 유전자 레퍼런스를 확보합니다.

이 레퍼런스에 샷건메타지놈 데이터를 맵핑하여 유전자 프로파일을 만들 것입니다.

마지막으로 유전자 레퍼런스에 샷건메타지놈 데이터를 맵핑한 정보를 바탕으로 단일염기다형성 프로파일을 만들 것입니다.

SNP 프로파일 정보는 미생물 간 미세한 유전적 차이를 포착하는 데 필수적입니다. SNP 프로파일은 같은 종이나 균주 내 유전적 변이를 나타내며,

이는 미생물이 생성하는 면역조절 물질이나 병원성 요인의 활성에 영향을 줄 수 있습니다.

최근 연구에서는 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 장내 미생물 SNP가 ICI 치료 반응성과 밀접하게 관련되어 있음을 보고하였습니다[9].

특정 미생물 균주의 유전자 변이(SNP)는 치료에 반응하는 환자와 반응하지 않는 환자를 구분하는 데 유의미한 지표로 활용될 수 있으며, 이를 통해 ICI 치료 반응성 예측 정확도를 높일 수 있습니다.

2.4 연구 WORKFLOW

본 연구에서는 ICI 반응성을 예측하기 위해, 마이크로바이옴 메타유전체 데이터를 기반으로 taxa, gene, SNP profile을 통합하는 분석 workflow를 설계하였습니다.

특히 각 데이터 유형에 최적화된 딥러닝 기반 모델 구조를 적용함으로써, 복잡한 생물학적 정보로부터 질병 반응성 예측에 유의미한 표현(feature)을 효과적으로 학습할 수 있도록 하였습니다.

가장 먼저, 각 코호트로부터 taxa profile, gene profile, SNP profile을 앞서 언급한 마이크로바이옴 프로파일링 파이프라인에 따라 생성합니다.

생성된 profile data는 코호트 간 배치 효과(batch effect)를 줄이기 위해 ConQuR 알고리즘[10]을 적용하고, 이를 통해 통합된 taxa/gene/SNP profile dataset을 각각 구축합니다.

다음으로,

• Taxa profile은 기존의 iMic 모델을 적용하여, 미생물의 분류학적 계통 정보(taxonomic tree)를 반영한 CNN 기반 모델을 구성합니다.

• Gene profile의 경우, 각 유전자에 대응되는 Enzyme Commission (EC) number를 기반으로 계층적 구조(hierarchy)를 재구성한 후, 해당 구조를 반영한 CNN 모델을 새롭게 설계합니다.

  해당 모델은 iMic을 기반으로 본 연구에서 제안된 새로운 모델로 imPath (image microbiome pathway)로 명명하였습니다.

• SNP profile의 경우, feature selection 기법을 먼저 적용한 후, 다층 퍼셉트론(MLP)을 통해 표현 학습을 수행합니다.

이와 같이 각각의 modality로부터 추출된 latent feature는 이후 fully connected layer를 통해 통합되고, 최종적으로 ICI 반응성 예측을 위한 classifier로 이어집니다.

3. 수행 일정

연차별 Gantt chart 및 세부 마일스톤은 별도 문서로 제시하며, 여기서는 개략적 일정을 요약합니다.

4. Reference

[1] Kagamu, Hiroshi, and Kyoichi Kaira. “Efficacy of PD-1 blockade therapy and T cell immunity in lung cancer patients.” Immunological Medicine 43,1 (2020): 10-15. doi:10.1080/25785826.2019.1710427

[2] VanEvery, Hannah et al. “Microbiome epidemiology and association studies in human health.” Nature Reviews Genetics 24,2 (2023): 109-124. doi:10.1038/s41576-022-00529-x

[3] Reiger, Matthias et al. “The skin microbiome as a clinical biomarker in atopic eczema: Promises, navigation, and pitfalls.” The Journal of Allergy and Clinical Immunology 145,1 (2020): 93-96. doi:10.1016/j.jaci.2019.11.004

[4] Gunjur, A., Shao, Y., Rozday, T. et al. “A gut microbial signature for combination immune checkpoint blockade across cancer types.” Nature Medicine 30 (2024): 797-809. doi:10.1038/s41591-024-02823-z

[5] Yu, Ying et al. “Assessing and mitigating batch effects in large-scale omics studies.” Genome Biology 25,1 (2024): 254. doi:10.1186/s13059-024-03401-9

[6] Matson, Vyara et al. “The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients.” Science 359,6371 (2018): 104-108. doi:10.1126/science.aao3290

[7] Shtossel, Oshrit et al. “Ordering taxa in image convolution networks improves microbiome-based machine learning accuracy.” Gut Microbes 15,1 (2023): 2224474. doi:10.1080/19490976.2023.2224474

[8] Lipson, Evan J., and Charles G. Drake. “Ipilimumab: an anti-CTLA-4 antibody for metastatic melanoma.” Clinical Cancer Research 17,22 (2011): 6958-6962. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-1595

[9] Raziq, Muhammad Faheem et al. “Prioritizing gut microbial SNPs linked to immunotherapy outcomes in NSCLC patients by integrative bioinformatics analysis.” Journal of Translational Medicine 23,1 (2025): 343. doi:10.1186/s12967-025-06370-0

[10] Ling, Wodan et al. “Batch effects removal for microbiome data via conditional quantile regression.” Nature Communications 13,1 (2022): 5418. doi:10.1038/s41467-022-33071-9